This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
English to Indonesian: Health-care Development Off -label use of anticancer drugs General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English Introduction
In medical practice, off -label prescription of a drug refers to use outside the terms of the offi cial labelling (also known as summary of product characteristics or approved product information). It concerns approved drugs rather than unlicensed agents (such as preparations, formulation modifi cations, or imported compounds). Off -label
treatment is seen frequently in areas such as paediatrics, rare diseases, or oncology,1,2 and is generally done because eff ective approved drugs are scarce (ie, no other medications are available; fi gure). Although off-label drug use creates diffi culties for health professionals, patients, and health insurance companies, it generally does not aff ect regulatory agencies and pharmaceutical companies. Besides legal and safety issues, off-label prescription of anticancer drugs raises concerns about its frequency, its appropriateness, the clinical benefi ts, and reimbursement hurdles because of the very high cost of new agents. The aim of this article is to review published work on off -label use of anticancer drugs (ie, cytotoxic compounds, hormone therapy, and targeted treatments). Data for administration of other drugs in oncology (eg, for supportive care) or anticancer agents in other specialties (eg, bevacizumab for age-related macular degeneration or rituximab for autoimmune diseases) are not discussed.
Categories of off-label anticancer drug use
Off -label drug use is generally defi ned at a given time, in relation to the offi cial labelling, and can vary between nations. For example, in 1976, fl uorouracil was approved simply for treatment of solid tumours and metastases but now it is restricted to specifi c cancers. Off-label prescription of an anticancer drug in the European Union (EU) could be an approved use in the USA (eg, bortezomib for mantle-cell lymphoma in 2007), and vice versa (eg, intravenous vinorelbine is currently approved in the EU but not in the USA for advanced breast cancer).
Labelling of new anticancer drugs, particularly targeted treatments, is more precise than for older agents. For example, fl uorouracil is currently used in digestive-tract cancers, whereas cetuximab is approved in combination with irinotecan for colorectal cancers pretreated with irinotecan and that express the receptor ERBB1, and panitumumab is approved in the EU for pretreated colorectal cancers expressing the ERBB1 receptor and the non-mutated KRAS gene. New drugs are used in well-defi ned clinical situations in terms of molecular or genetic profi le (ie, trastuzumab for breast cancer with overexpression of the receptor ERBB2 or amplifi cation of the gene ERBB2), comorbidities, association, line of treatment, or duration of treatment.
Therefore, their approval has led to many new categories of off -label prescribing (panel). Although diff erent aspects of off -label use are encountered in clinical oncology, few have been assessed in terms of frequency.
Extent of off -label prescribing
Use of anticancer agents in an off -label manner is assumed to be widespread, but very few studies have been done to measure its extent. The table presents a summary of data from prospective work undertaken between 1990 and 2002.3–7 The fi ndings are diffi cult to compare because the surveys were undertaken in diff erent populations over a large period, and various categories of off -label drug use were examined. In 1991, Laetz and Silberman3 from the US General Accounting Offi ce reported the views of 2018 US oncologists on their prescription behaviour (table). In particular, they were asked to provide information on drugs prescribed for their next three patients and the anticancer agents they used to treat 11 representative types of malignant disease (including breast, colon, lung, and hormone-refractory prostate cancers). A third of drugs were prescribed in an off -label manner and half of patients with cancer received at least one off –label agent during their treatment.3
More recently (2003), Conroy and colleagues4 examined off -label treatment of children from the UK with various cancers (more than half had acute lymphoblastic
leukaemia). 32 of 240 prescriptions (13%) were judged to be off label, mostly because of age (n=18) and dose (n=12). Similarly, Le Guyader and colleagues5 noted that a third of chemotherapy prescriptions for children were off label, and in a study from Australia undertaken in 130 adults, researchers reported a third of off -label pres criptions, mostly for an unapproved dose.6 In 2002, a group from the Strasbourg University Hospital assessed the proportion of off -label anticancer drug use at their institution.7 Of 6168 adult ambulatory prescriptions, 415 (7%) were off label, mostly in patients with hormone-refractory prostate cancer (n=106), metastatic breast tumours (n=76), bladder cancer (n=64), and ovarian cancer (n=45).
Anticancer treatments are being developed for the outpatient setting, with the marketing in recent years of oral fl uoropyrimidines, oral vinorelbine, temo zolomide, kinase inhibitors (ie, imatinib, sunitinib), and lenalidomide. Nevertheless, to the best of my knowledge, no survey has examined systematically the extent of off-label prescribing of anticancer drugs in the community.
In their landmark study undertaken in 2001 in the USA, Radley and colleagues8 did not include anticancer drugs in their investigation of off -label prescribing by offi cebased doctors.
In view of the high price of new agents, investigation of off -label prescribing has also focused on individual drugs such as trastuzumab. Between December, 2001, and March, 2005, 321 (22%) Australian women with metastatic breast cancer received trastuzumab off label (ie, a non-taxane combination in untreated patients or a combination regimen instead of monotherapy in pretreated women).9 In a similar survey in the USA, workers assessed off -label use of rituximab in 101 patients at one institution.10 From September, 1998, to June, 2001, 320 (75%) administrations were off -label. The major category (94%) of off -label use was type of cancer.
Panel: Examples of off -label anticancer drug use
Type or subtype of cancer
• Oxaliplatin is a drug approved for colorectal cancer but used in breast cancer
• Trastuzumab used in ERBB2-negative instead of ERBB2-positive breast cancer
• Liposomal doxorubicin is approved for metastatic breast cancer in patients with an increased cardiovascular risk but is used in patients without this risk
Dose
• High dosing of carboplatin in intensive chemotherapies instead of the approved dose
Expression of dosing
• Fixed dose of trastuzumab prescribed instead of that adjusted for bodyweight
Association of a drug approved as monotherapy
• Raltitrexed combined with irinotecan in metastatic colorectal cancer
• Trastuzumab with chemotherapy in pretreated metastatic breast cancer
Drug approved in combination but given as single agent
• Bevacizumab administered for metastatic colorectal cancer
Type of association
• Trastuzumab given with vinorelbine instead of paclitaxel or docetaxel in untreated metastatic breast cancer
Schedule of administration
• Every week instead of every 3 weeks for paclitaxel and docetaxel
Duration of treatment
• Trastuzumab given beyond progression in metastatic breast cancer
Route of administration
• Intraperitoneal injection of cisplatin rather than intravenous
• Subcutaneous administration of alemtuzumab instead of intravenous
Age
• Use of adult-approved drugs in children
Line of treatment
• Panitumumab in fi rst line instead of pretreated metastatic colorectal cancer
Course of disease
• Use of irinotecan in the adjuvant setting instead of for advanced or metastatic
colorectal cancer
Type or stage of cancer
Off -label prescription of anticancer drugs has been reported for most cancer types.3,7 In 2002, a group at Strasbourg University Hospital noted that off -label drug
use was low for breast cancer (4%) but was raised in patients with bladder cancer (38%) and was high for those with hormone-refractory prostate cancer (58%).7 Frequent off -label prescribing for specifi c tumour types sometimes happens because very few drugs were approved at the time of the surveys. For example, only
mitoxantrone and estramustine were licensed for treatment of hormone-refractory prostate cancer in France in 2002.7 Another reason for off -label use is substitution of an approved agent with a similar one, such as carboplatin, which is more convenient to administer than is cisplatin in the ambulatory setting (eg, for patients with bladder cancer). Over time, the extent of off -label prescription might change for a type of cancer. Thus, agents introduced over the past 15 years-such as docetaxel, paclitaxel, and trastuzumab for metastatic breast cancer, and oxaliplatin, irinotecan, raltitrexed, and oral fl uoropyrimidines for colorectal cancer-might lead to a reduction in off -label prescribing in these prevalent tumours. Hence, in the Strasbourg University Hospital study from 2002, chemotherapy for breast or colorectal cancer represented 57% of all treatments but only 2% of off -label indications,7 whereas in 1990, more than 50% of patients with colorectal cancer received an off –label anticancer drug.3
Off -label prescriptions are mostly for patients with metastatic or advanced cancer treated with palliative intent.3,7 In 2002, the most frequent off -label prescriptions were docetaxel for hormone-refractory prostate cancer (19.5%) and oxaliplatin combined with fl uorouracil for pretreated metastatic breast cancer (14%).7
Type of anticancer drug
Off -label use is most likely to be seen for drugs with narrow indications (ie, for one type of cancer or a defi ned line of treatment) but that have a broad range of activity.
In 1990, Laetz and Silverman3 reported that almost all anticancer agents were used in an off -label manner, but in 2002, the Strasbourg group noted that 13 of 32 anticancer drugs were administered off label.7 The drugs most frequently used in an off -label manner in 2002 were docetaxel (29%), oxaliplatin (24%), fl udarabine (8%), and carboplatin (8%).7 In fact, a quarter of docetaxel prescriptions were for off -label use. Off -label treatment might coincide with publication of a report of new clinical potential or with presentations at meetings (eg, docetaxel combined with prednisone for hormone-refractory prostate cancer in 2004, or trastuzumab in early breast cancer in 2005).
Legal perspective and responsibility
Off -label prescribing is generally permitted, but in some countries, such as India, it is illegal.11 Regulatory agencies approve drugs for marketing for specifi c indications. The offi cial labelling indicates the pattern of use for the drug on the basis of fi ndings of clinical trials submitted by the manufacturer to the regulatory body. Although agencies can restrict prescription of drugs to specifi c specialists (ie, anticancer drugs for oncologists), they usually do not prevent use of approved drugs in clinical practice (ie, outside a research setting).12
A doctor might prescribe a drug in a manner that is not included in the approved labelling if he or she has no suitable alternative. A major concern is that off –label prescription aff ects the professional responsibility of the doctor and that of the pharmacist. Even if an off –label indication is judged acceptable by a national drug agency, responsibility of use is taken by health professionals. Not all categories of off -label prescription carry the same level of risk, but in some cases, pharmacists can refuse to dispense a drug for off -label use they deem unsafe or inappropriate.
The European Society for Medical Oncology (ESMO) has called on regulatory bodies to take some responsibility for off -label drug use.13 They propose listing acceptable off -label indications for anticancer drugs that could be approved by the European Medicines Agency (EMEA). With respect to the patient, the doctor has to explain about off -label treatment in terms of benefi ts and risks and possible diffi culties with
insurance coverage.
Information and guidance
Unapproved use of a drug raises important questions about effi cacy and safety. Because this information is not included in the offi cial labelling, health practitioners
need the best available data to make decisions. Evidence of off -label use is generally reported in reference books, peer-reviewed medical journals, and communications presented at major meetings (eg, American Society of Clinical Oncology [ASCO] or American Society of Hematology). Use of a drug off label can be distinguished between the practice supported by scientifi c evidence (accepted indications) and exceptional treatment justifi ed by individual clinical circumstances.
Accepted off -label indications could be published either in reference books such as the American Hospital Formulary Service’s Drug Information14 and Thomson Healthcare’s DrugPoints System15 or on lists produced by national drug agencies.16,17 For example in France, accepted off -label uses are called temporary therapeutic protocols. Besides these specifi c lists, Gazarian and colleagues have published guidance to help health practitioners judge the appropriateness of an off –label treatment.18 Their recommendations are based on assessment of evidence supporting unapproved use and on identifi cation of categories of off -label prescription
(routine, use within formal research, and exceptional use). To communicate timely and accurate data to doctors, some people in the USA have proposed creation of an
independent centre for drug information that could track off -label studies and update the drug label.19
Appropriateness of off -label prescribing
Strong scientifi c support for off -label prescribing in oncology is scarce. In 1990, Laetz and Silberman3 reported that just under a fi fth of patients received an anticancer drug for an off -label indication that was not cited in reference books. In 2002, French researchers analysed scientifi c evidence for 124 off -label hospital prescriptions, which were mostly for patients with digestive cancers, breast tumours, and gynaecological malignant diseases.20 Anticancer drug use was judged appropriate (ie, scientifi cally acceptable with or without an approved alternative) in terms of indications for 77 (62%) prescriptions by a panel of 12 external experts.
Clinical benefi ts
Off -label anticancer prescription can result in clinical benefi t or no eff ect, either with or without side-eff ects. As discussed in the section on type or stage of cancer, off label use is mainly administered with palliative intent.3,7 Clinical benefi t is supposed to be limited because patients receiving off -label treatment generally have been pretreated and have advanced disease, which has little hope of cure. However, for some types of cancer, off –label use can be regarded as a standard of care and could sometimes be associated with curative intent, such as etoposide for Ewing’s sarcoma or high-dose carboplatin for pretreated germ-cell malignant disease and paediatric cancers.21,22 Of course, labelling of anticancer agents does not cover the many types of neoplasms. Rare tumours or those of unknown primary site are treated by chemotherapy in an off -label manner. Alternative routes of administration to those approved have been associated with clinical benefi ts. An example is intraperitoneal injection of cisplatin for ovarian cancer with optimally debulked disease.23 Anticancer drugs have established regimens, which can include a specifi c number of cycles (eg, for bortezomib or rituximab), a fi xed duration of treatment (eg, trastuzumab for early breast cancer), or treatment until progression of disease (eg, cetuximab and bevacizumab for metastatic colorectal cancer, or trastuzumab for
metastatic breast cancer). Changing the approved schedule of dosing could be clinically appropriate. For example, administration of paclitaxel every week (instead
of every 3 weeks) is benefi cial for women with breast cancer.24 However, docetaxel given once a week is not superior to the approved schedule of once every 3 weeks
in terms of tolerance and effi cacy,25 and it led to lower median survival in men with advanced prostate cancer.26 By contrast, trastuzumab—which has a very long elimination half-life of 28.5 days27—is frequently administered every 3 weeks instead of the approved schedule of every week in women with metastatic breast cancer. The 3-weekly schedule might be more convenient for patients and is already approved for early breast cancer. Continuation of trastuzumab despite progression of metastatic breast cancer has been reported even though prospective clinical evidence is scarce.28 This situation might change with the availability of lapatinib for
individuals who have progressed on trastuzumab.29
Safety
Safety of the patient is a major concern when off –label prescribing is being considered. If little clinical evidence is available for a drug, a negative outcome could be sideeff ects without any therapeutic activity. Off –label prescribing of new agents can be risky because insuffi cient data exist about tolerance because of a new or partly known mechanism of action. Adequate testing through drug labelling has enhanced safety and dosing in paediatric medicine.30 Off -label use of oncology drugs (ie, anticancer agents and supportive care) has been associated in the USA with slow dissemination of information on serious adverse drug reactions.31 One serious side-eff ect reported between 2000 and 2002 arose with off -label use of thalidomide, which was not approved for cancer at the time of the report and was not described in the package insert because it is not the policy of the US Food and Drug
Administration (FDA).31
Funding issues
Whether or not a drug is used according to the offi cial labelling, insurance coverage policies vary widely throughout the world. Some countries, such as the UK, restrict or deny access to approved drugs on the grounds of cost-eff ectiveness. Off -label drug prescriptions might be reimbursed depending on the country and the patient’s health insurance policy. Anticancer agents are currently some of the most expensive drugs and their off -label use could represent a fi nancial diffi culty for patients, institutions, or providers in cases of reimbursement restrictions. In countries such as the USA, these restrictions can alter a doctor’s prescription decision.3 In France, off -label treatment in the community setting is not reimbursed to the patient by their health insurance. In hospital, the situation is more complex and depends on the price of the drug. The French hospital system—similar to many others in the world (eg, Germany, Sweden, and Australia)—is currently fi nanced by funds based on diagnosis-related group (DRG) rates that include, in particular, the cost of medicines. About 125 expensive drugs, in particular 37 anticancer agents (trastuzumab, rituximab, gemcitabine, paclitaxel and its generic versions, clofarabine, nelarabine, temsirolimus, and others), are not included in the rates and are published on a special list (“liste T2A”). Since their prices typically exceed the DRG rate, these drugs are currently reimbursed to the hospital separately, based on a national tariff . This rather unique form of repayment mostly applies to intravenous anticancer agents. Apart from lenalidomide, expensive oral drugs such as kinase inhibitors, capecitabine, tegafur plus uracil, and temozolomide are not aff ected by this remuneration system because they are mainly used on-label in the outpatient setting. However, in hospital, their use is hardly aff ordable because their cost is included in the DRG rate. For drugs not included on this list (eg, cisplatin, carboplatin, and oral chemotherapy) off –label prescription is covered since the cost of the agent is included in the DRG rate whatever its use. Many reimbursement constraints aff ect use of expensive agents on “liste T2A” and are mentioned in a contract between the hospital and the regional agency (local health insurance). The contract includes general terms relative to the care cycle (implementation of computerised prescribing) and specifi c points about use of expensive agents and off -label prescription (Act of Aug 24, 2005).32 Off -label use of expensive anticancer drugs is medically acceptable (ie, reimbursed) if the indication is cited in the recommendations of INCA (Institut National du Cancer), the French national cancer institute. Exceptionally, and because INCA guidelines have not yet been issued, off -label treatment might be covered by health insurance based on published results and on local guidelines. However, off -label prescriptions might be deemed inappropriate if medical reports are scarce or data are unfavourable. If general and specifi c terms of the contract are respected during the year, the rate of reimbursement would be set at 100% for the following year by the regional agency. On the other hand, global reimbursement could be lowered to a maximum of 70% for 1 year if the terms of the contract were judged not to have been respected (eg, for inappropriate off –label use of some expensive anticancer agents). In the USA, off -label prescription of anticancer drugs is not covered by some private health insurance plans and managed-care organisations because it is regarded as experimental.33 Medicare, which covers costs for most patients with cancer in the USA, and Medicaid will reimburse off -label uses that are referenced in compendia such as the American Hospital Formulary Service’s Drug Information and Thomson Healthcare’s DrugPoints System.33–35 Scientifi c publications cannot be used in the
USA to account for off -label use of anticancer drugs, which is contrary to the situation in France. In 2006, ASCO asked the Secretary of the US Department of Health and Human Services to require Medicare to take into account peer-reviewed, published medical reports.35 In Germany, off -label prescription might be covered by
health insurance in specifi c circumstances (eg, severe illness with a chance of cure).36 In Italy, the national agency for drugs has established three lists (solid tumours, haematology, and paediatrics) with accepted and covered off -label indications. Besides these specifi c lists, individual cases (ie, without abuse) are also covered in the hospital setting.16 In Japan, off -label drug use is not reimbursed.37
Industrial perspective
Extension of a drug’s offi cial labelling (ie, approval of off - label indications) depends on pharmaceutical companies. From the industrial perspective, two categories of off-label use can be distinguished: use that leads to new approved indications; and use that does not. The first category is based on published results of pivotal trials that precede the new approval, such as trastuzumab in early breast cancer. The second group is related to use of old licensed products and their eventual generic versions or to administration of agents in exceptional disorders or in rare cancers with little fi nancial return. Pharmaceutical companies might not pursue clinical development of
approved drugs because some off -label indications are already accepted and reimbursed. Off -label use permits sales growth without investment in costly clinical research. A company’s interest is underlined by distribution of published work on off –label use. In some countries, such as France, drug agencies that regulate marketing prohibit dissemination of information on off -label use. In the USA, promotion of off -label treatment currently raises many questions because the FDA has proposed new guidelines that enable manufacturers to distribute peer-reviewed journal articles on unapproved indications.38 Although peerreviewed, the published work is selective, could be manipulated, and is devoid of valuable counterpoint.
Fortunately, some drug agencies have adopted positions to stimulate clinical research in paediatric oncology at least. The EMEA encourage paediatric studies into off - patent products that are included on a list prepared from a public-health perspective (eg, carboplatin, Catharanthus vinca alkaloids). These studies could be funded by the EU since pharmaceutical sponsors have little economic interest.39 Moreover, for unauthorised drugs, the EMEA now needs data for effi cacy and safety from a population of children for eventual paediatric approval unless the product only targets adults. The FDA also encourages development of paediatric studies, providing the sponsor with an additional 6 months of marketing exclusivity.30 This incentive has led to enhanced understanding of the pharmacology of drugs in children. In the EU, ESMO has suggested a search for new regulatory mechanisms
that could permit extension of drug labels beyond the initiative of the manufacturers.13 In Japan, a new drug application permits the approval of off -label usages without clinical trials.40
Translation - Indonesian Perkenalan
Dalam praktik medis, resep off-label dari suatu obat mengacu pada penggunaan obat tersebut di luar kegunaannya yang tertera dalam label resminya (dikenal juga sebagai ringkasan karakteristik produk atau informasi produk yang disetujui). Hal tersebut juga melibatkan obat – obat yang telah disetujui penggunaannya dan bukan hanya melibatkan obat – obatan yang belum berlisensi (seperti preparasi, formulasi termodifikasi, atau senyawa-senaywa yang diimpor). Terapi off-label sering terlihat di area pengobatan seperti pediatrik, penyakit-penyakit langka, atau onkologi (1,2) dan umumnya dilakukan karena obat – obatan yang penggunaannya telah disetujui masih sangat sedikit (misalnya tidak ada pengobatan alternatif lainnya). walaupun penggunaan obat off-label menyebabkan berbagai kesulitan untuk para profesional di bidang kesehatan, pasien, dan perusahaan insuransi kesehatan, pengobatan off-label biasanya tidak mempengaruhi regulasi agensi dan perusahaan farmasi. Selain masalah – masalah legalitas dan keamanan, peresepan off-label dari obat – obatan antikanker meningkatkan kekhawatiran akan frekuensi penggunaannya, kesesuaian penggunaan, dan keuntungan klinis serta halangan-halangan untuk pengembalian dana, dikarenakan biaya yang sangat tinggi dari obat-obatanbaru. Tujuan dari artikel ini adalah untuk mengulas studi-studi yang telah dipublikasikan tentang penggunaan off-label dari obat – obatan antikanker (seperti senyawa – senyawa sitotoksik, terapi hormon, dan terapi bertarget). Data untuk pemberian dari obat-obatan lain dalam onkologi (seperti untuk perawatan pendukung) atau agen –agen antikanker dalam perawatan khusus lainnya (seperti bevacizumab untuk degenerasi makular yang berkaitan dengan usia atau rituximab untuk penyakit –penyakit autoimmune) tidak dibahas di artikel ini.
Kategori penggunaan obat antikanker secara off-label
Penggunaan obat off-label drug umumnya diartikan berdasarkan waktu penggunaan, tanpa dikaitkan dengan label resmi obat tersebut, dan penggunaannya bisa sangat bervariasi di berbagai negara. Contohnya, pada tahun 1976, fluorouracil disetujui untuk terapi tumor padat dan stadium metastase, tetapi kini obat tersebut terbatas untuk kanker – kanker jenis tertentu. Peresepan off-label dari suatu obat antikanker di Uni Eropa (EU) bisa jadi merupakan suatu obat yang disetujui penggunaannya di Amerika Serikat (misalnya bortezomib untuk mantle-cell lymphoma pada tahun 2007), dan sebaliknya (misalnya, vinorelbine intravena kini telah disetujui untuk kanker payudara stadium lanjut di EU tetapi tidak disetujui di USA).
Pelabelan obat-obatan antikanker baru, khususnya untuk terapi bertarget, lebih akurat dibandingkan dengan agen obat-obatan lama. Contohnya, fluorouracil kini digunakan untuk kanker saluran cerna, sedangkan cetuximab disetujui untuk digunakan bersama dengan irinotecan untuk kanker kolorektal yang sebelumnya diterapi dengan irinotecan dan untuk kanker yang mengekspresikan reseptor ERBB1, dan panitumumab disetujui di EU untuk kanker kolorektal pra-terapi yang mengekspresikan reseptor ERBB1 dan gen KRAS yang tak-termutasi. Obat – obatan baru kini digunakan dalam situasi klinis yang ditetapkan dengan baik dengan melihat profil molekular atau genetiknya (misalnya, trastuzumab untuk kanker payudara dengan ekspresi reseptor ERBB2 berlebihan atau amplifikasi dari gen ERBB2), komorbiditasnya, asosiasi/hubungan dengan pengobatan lain, pilihan terapi atau durasi terapi.
Oleh karena itu, penerimaan penggunaan obat-pbatan tersebut telah menyebabkan berbagai kategori peresepan off-label baru (panel). Walaupun berbgai aspek yang berbeda dari penggunaan off –label ditemukan dalam onkologi klinis, hanya sedikit yang telah dinilai dalam hal frekuensi penggunaan.
Jangkauan peresepan off-label
Penggunaan obat-obatan antikanker secara off –label bisa dikatakan telah tersebar luas, tetapi beberapa studi telah dilakukan untuk mengukur seberapa luas penyebaran penggunaannya. Tabel menunjukkan ringkasan data dari penelitian prospektif yang dilakukan mulai dari tahun 1990 hingga 2002.3–7 Penemuan – penemuan ini sulit untuk dibandingkan karena survei yang dilakukan dalam populasi yang berbeda-beda dalam periode yang besar dan berbagai kategori dari penggunaan obat off-label. Pada tahun 1991, Laetz dan Silberman3 dari US GeneralAccounting Office melaporkan pandangan dari 2018 ahli onkologi USA pada kebiasaan peresepan mereka (tabel). Khususnya, para ahli tersebut diminta untuk memberikan informasi tentang obat-obatan yang diresepkan untuk tiga pasien selanjutnya dan obat-obatan antikanker yang digunakan untuk mengobati 11 jenis perwakilan penyakit malignan (termasuk kanker payudara, kolon, paru, dan hormone-refractory prostate cancer). Sepertiga dari obat-obatan yang diresepkan secara offlabel dan setengah dari pasien dengan kanker menerima paling tidak satu obat off-pabel dalam terapinya 3
Penelitian terbaru (2003) oleh Conroy dan koleganya4 meneliti terapi off -label anak – anak dari Inggris dengan berbagai penyakit kanker (lebih dari setengahnya menderita leukaemia limfoblastik akut). 32 dari 240 resep (13%) merupakan resep off label, sebagian besar dikarenakan usia (n=18) dan dosis (n=12). Hal yang serupa juga ditemukan oleh Le Guyader dan koleganya 5 yang menemukan bahwa sepertiga dari resep kemoterapi untuk anak-anak bersifat off label, dan pada suatu studi di Australia yang dilakukan pada 130 orang dewasa, para peneliti melaporkan sepertiga resep merupakan resep off label, sebagian besar dalam dosis yang tidak sesuai6. Pada tahun 2002, sekelompok peneliti dari Strasbourg University Hospital meneliti proporsi penggunaan off label obat antikanker pada rumah sakit mereka 7. Dari 6168 resep ambulatory untuk pasien dewasa , 415 (7%) di antaranya merupakan resep off label, sebagian besar pad apasien dengan penyakit hormone-refractory prostate cancer (n=106), tumor payudara metastatik (n=76), kanker kandung kemih (n=64), dan kanker ovarium (n=45).
Terapi antikanker kini sedang dikembangkan untuk pasien rawat jalan, dengan pemasaran dalam beberapa tahun terakhir dari agen – agen terapi seperti fluoropyrimidines oral, vinorelbine oral, temozolomide, inhibitor kinase (meliputi imatinib, sunitinib), dan lenalidomide. Walaupun demikian, berdasarkan pengetahuian terbaik, tidak ada penelitian yang telah memeriksa secara sistematis jangkauan peresepan off-label dari obat-obatan antikanker dalam suatu komunitas.
Dalam suatu studi besar yang dilakukan pada tahun 2001 di USA, Radley dan koleganya8 tidak memasukkan obat antikanker dalam investigasi peresepan obat off-label pada dokter-dokter yang bekerja secara office-based. Dengan melihat harga yang sangat tinggi dari agen – agen obat baru, penyelidikan peresepan off-label juga terfokus pada obat-obatan secara individual seperti rastuzumab. Dalam jangka waktu antara Desember, 2001,dan Maret, 2005, 321 (22%) wanita Australia dengan kanker payudara metastatik menerima trastuzumab secara off label ( yaitu resep dengan kombinasi non-taxane pada pasien yang belum pernah diterapi atau diberikan regimen kombinasi dan bukannya monoterapi pada wanita yang telah menjalani pra-terapi).9 Dalam survei yang serupa di USA, para pekerja menilai penggunaan off-label dari rituximab pada 101 pasien pada satu institusi.10 Mulai dari September 1998 hingga Juni 2001, 320 (75%) pemberian obat-obatan tersebut bersifat off -label. Kategori terbesar dari penggunaan off -label (94%) adalah jenis dari kanker yang diobati.
Panel: Contoh dari penggunaan off -label obat antikanker
Tipe atau subtipe dari kanker
• Oxaliplatin merupakan suatu obat yang telah disetujui untuk kanker kolorektal tetapi digunakan dalam terapi untuk kanker payudara.
• Trastuzumab digunakan pada kanker payudara negatif-ERBB2 dan bukannya pada kanker payudara positif-ERBB2.
• Doxorubicin liposomal disetujui untuk penggunaan pada terapi kanker payudara metastatik pada pasien dengan peningkatan resiko kardiovaskular, tetapi digunakan pada pasien tanpa risiko kardiovaskular.
Dosis
• Pemberian carboplatin dalam dosis tinggi pada kemoterapi intensif, bukannya diberikan dalam dosis yang disetujui.
Ekspresi pemberian dosis
• Dosis resep diberikan berdasarkan dosis yang telah ditetapkan untuk resep trastuzumab dan tidak disesuaikan berdasarkan bobot badan.
Hubungan antara obat yang disetujui sebagai monoterapi
• Raltitrexed dikombinasikan dengan irinotecan pada kanker kolorektal metastatik.
• Trastuzumab dengan kemoterapi pada kanker payudara metastatik yang telah menjalani pra-terapi.
Obat yang diterima dalam bentuk kombinasi tetapi diberikan dalam bentuk tunggal
• Bevacizumab diberikan untuk kanker kolorektal metastatik
Jenis asosiasi obat
• Trastuzumab diberikan dengan vinorelbine alih-alih diberikan bersama dengan paclitaxel atau docetaxel pada kanker payudara metastatik yang belum diterapi.
Jadwal pemberian obat
• Setiap minggu diberikan, alih-alih jadwal tiap tiga minggu untuk week instead paclitaxel dan docetaxel.
Durasi terapi
• Trastuzumab diberikan tanpa melihat kemajuan pada penyakit kanker payudara metastatik.
Rute pemberian
• Injeksi cisplatin diberikan secara intraperitoneal alih – alih secara intravena.
• Pemberian melalui subkutan untk alemtuzumab alih – alih diberikan secara intravena.
Usia
• penggunaan obat – obatan yang hanya disetujui untuk dewasa pada anak-anak.
Lini terapi
• Panitumumab digunakan sebagai terapi lini-pertama alih-alih hanya digunakan untuk kanker kolorektal metastatik yang telah menjalani pra-terapi sebelumnya.
Jenis Penyakit
• penggunaan irinotecan sebagai agen adjuvant dan bukannya digunakan untuk terapi kanker kolorektal stadium lanjut atau metastatik.
Tipe atau stadium kanker
Peresepan off -label dari obat – obatan antikanker telah dilaporkan untuk sebagian besar jenis kanker. 3,7 Pada tahun 2002, sekelompok peneliti di Strasbourg University Hospital melihat bahwa penggunaan obat off -label cukup rendah untuk kanker payudara (4%) tetapi semakin meningkat pada digunakan pada pasien dengan kanker kandung kemih (38%) dan tingkat penggunaannya tinggi pada pasien kanker prostat hormone-refractory (58%).7 Pemberian resep off -label untuk jenis tumor tertentu sering terjadi karena hanya sedikit obat yang disetujui saat survei dilakukan. Contohnya, hanya mitoxantrone dan estramustine yang berlisensi untuk terapi kanker prostat tipe hormone-refractory di Perancis pada tahun 2002.7 Alasan lain dari penggunaan obat secara for off -label adalah substitusi dari agen yang disetujui dengan agen yang serupa, seprti karboplatink, yang lebih mudah untuk diberikan dibandingkan dengan cisplatin dalam kondisi ambulatory (misalnya, untuk pasien dengan kanker kandung kemih). Seiring berjalannya waktu, jangkauan peresepan obat secara off-label mungkin akan berubah untuk suatu jenis kanker tertentu. Oleh karena itu, agen – agen obat baru yang diperkenalkan dalam 15 tahun terakhir, seperti docetaxel, paclitaxel, dan trastuzumab untuk kanker payudara metastatik, dan oxaliplatin, irinotecan, raltitrexed, dan fluoropyrimidine oral untuk kanker kolorektal – bisa saja akan mengarahkan kita kepada penurunan peresepan off-label pada tumor – tumor yang cukup umum ini. Karena itu pada studi Strasbourg University Hospital mulai dari tahun 2002, kemoterapi untuk kanker payudara atau kolorektal merepresentasikan 57% dari semua terapi tetapi hanya 2% dari terapi tersebut yang digunakan dengan indikasi off -label,7 sedangkan pada tahun 1990, lebih dari 50% pasien dengan kanker kolorektal menerima obat antikanker secara off-label. 3
Peresepan obat secara off -label sebagian besar dilakukan untuk pasien – pasien dengan penyakit kanker metastatik atau stadium lanjut yang diterapi dengan tujuan paliatif.3,7 Pada tahun 2002, peresepan off-label yang paling sering diberikan adalah docetaxel untuk kanker prostat hormone-refractory (19.5%) dan oxaliplatin dikombinasikan dengan fluorouracil untuk kanker payudara metastati yang telah menjalani pra-terapi (14%).7
Jenis obat antikanker
Penggunaan off -label sering terlihat untuk obat – obatan dengan indeks indikasi yang sempit (yaitu obat untuk satu jenis kanker atau untuk tahapan lini terapi tertentu) tetapi memiliki indeks aktivitas yang besar.
Pada tahun 1990, Laetz dan Silverman3 melaporkan bahwa hampir semua agen antikanker digunakan dalam kondisi off -label, tetapi pada tahun 2002, kelompok peneliti Strasbourg menemukan bahwa 13 dari 32 obat antikanker diberikan secara off label.7 Obat-obatan dengan tingkat penggunaan secara off-label tertinggi pada tahun 2002 adalah docetaxel (29%), oxaliplatin (24%), fludarabine (8%), dan carboplatin (8%).7 Faktanya, seperempat dari resep docetaxel adalah untuk penggunaan off -label. Terapi off -label tampaknya terjadi bersamaan dengan publikasi dari suatu laporan dari potensi klinis baru atau dengan presentasi dalam suatu pertemuan atau seminar (misalnya, docetaxel dikombinasikan dengan prednisone untuk kanker prostat hormone-refractory pada tahun 2004, atau trastuzumab untuk kanker payudara stadium awal pada tahun 2005).
Perspektif legal dan pertanggungjawaban
Peresepan off -label umumnya diizinkan, tetapi di beberapa negara seperti India, hal tersebut bersifat ilegal.11 Agensi regulasi menyetujui suatu obat untuk dipasarkan dengan indikasi yang spesifik. Label resmi mengindikasikan pola penggunaan obat berdasarkan penemuan pada saat pengujian klnisi yang diberikan oleh pabrik kepada badan regulasi obat. Walaupun agensi regulasi bisa membatasi peresepan obat untuk para ahli spesifik (seperti obat – obatan antikanker untuk ahli onkologi), agensi tersebut biasanya tidak mencegah penggunaan dari obat-obatan dalam praktik klinis (yakni diluar keadaan penelitian).12
Seorang dokter bisa meresepkan suatu obat keadaan yang tidak dimasukkanke dalam label yang disetujui jika dokter tersebut tidak memiliki alternatif yang sesuai. Kekhawatiran utama adalah resep off-label tersebut mempengaruhi tanggung jawab profesi doker dan apoteker. Bahkan jika suatu indikasi off-label dinilai bisa diterima oleh suatu agen obat nasional, tanggung jawab penggunaan obat berada di tangan profesional kesehatan. Tidak semua kategori peresepan off-label memiliki tingkat risiko ang sama, tetapi dalam beberapa kasus farmasis/apoteker bisa menolak pemberian obat untuk penggunaan off-label jika dianggap tidak aman atau tidak sesuai.
European Society for Medical Oncology (ESMO) telah meminta badan-badan regulasi obat untuk bertanggungjawab dalam penggunaan obat off-label.13 ESMO mengajukan resep indikasi off-label yang bisa diterima untuk obat-obatan antikanker yang bisa disetujui oleh European Medicines Agency (EMEA). Dengan memperhatikan kebutuhan pasien, doketer harus menjelaskan tentang terapi off-label dalam hal keuntungan dan risiko serta kesulitan yang bisa terjadi dengan ulasan jaminan.
Informasi dan Panduan
Penggunaan yang tak-disetujui dari obat meningkatkan pertanyaan penting tentang efikasi dan keamanan. Karena informasi ini tidak dimasukkan ke dalam label resmi, praktisi pelayanan kesehatan memerlukan data terbaik yang tersedia agar mampu mengambil keputusan yang tepat. Penggunaan obat off-pabel berbasis bukti umumnya ilaporkan dalam buku-buku referensi, jurnal medis yang terpublikasi, dan komunikasi yang dipresentasikan dalam pertemuanbesar atau seminar (misalnya American Societyof Clinical Oncology [ASCO] atau American Society of Hematology). Penggunaan obat secara off-pabel bisa dibedakan antara praktik yang didukung bukti ilmiah (indikasi yang diterima) dan terapi istimewa yang dibenarkan oleh keadaan klinis individual.
Indikasi off-label yang diterima harus dipublikasi dalam buku referensi seperti American Hospital Formulary Service’s Drug Information14 dan Thomson Healthcare’s Drug Points System15 atau dalam daftar yang diproduksi oleh agensi pengawasan obat nasional.16,17 Contohnya di Perancis, penggunaan off-label yang diterima disebut sebagai protokol terapi sementara. Selain daftar spesifik ini, Gazarian dan koleganya telah mempublikasikan panduan untuk membantu para praktisi pelayanan kesehatan untuk menilai kesesuaian suatu terapi off-label. 18 Rekomendasi Gazarian dkk., berbasis pada penilaian bukti yang mendukung penggunaan tak-tersetujui obat dan berbasis pada identifikasi kategori resep off-label (rutin, digunakan dalam penelitian formal, dan penggunaan istimewa). Untuk mengkomunikasikan data secara teratur dan akurat kepada para dokter, beberapa orang di Amerika Serikat telah mengajukan untuk dibuat suatu pusat independen untuk informasi obat yang bisa mengawasi studi – studi obat off-label dan memperbaharui label informasi obat. 19
Kesesuaian peresepan off-label
Dukungan ilmiah yang kuat untuk peresepan off-;label bidang dalam onkologi masih langka. Pada tahun 1990, Laetz dan Silberman3 melaporkan bahwa kurang dari lima pasien yang menerima suatu obat antikanker dengan indikasi off-label yang tidak disebutkan dalam buku-buku referensi. Pada tahun 2002, peneliti dari Perancis menganalisa bukti ilmiah untuk 124 resep off -label rumah sakit, dimana sebagian besar diberikan untuk pasien dengan kanker saluran cerna, tumor payudara, dan penyakit malignan ginekologis.20 Penggunaan obat antikanker yang dianggap sesuai (yakni diterima secara ilmiah dengan atau tanpa alternatif lain yang bisa diterima) dalam hal indikasi adalah 77 (62%) resep yang melibatkan panel yang terdiri dari 12 ahli-ahli dari luar rumah sakit.
Keuntungan Klinis
Peresepan antikanker off-label bisa memberikan keuntngan klinis atau tidak ada eek, dengan atau tanpa efek samping. Seperti yag didiskusikan dalam seksi entang jenis atau stadium kanker, penggunaan off-label terutama diberikan dengan tujuan paliatif.3,7 Keuntungan klinis seharusnya dibatasi, karena pasien yang menerima terapi off-label umumnya telah menjalani pra-terapi dan menderita penyakit stadium lanjut, yang memiliki sedikit harapan untuk sembuh. Tetapi untuk beberapa jenis kanker,penggunaan off-label bisa dianggap sebagai suatu standar perawatan danterkadang bisa dikaitkan dengan tujuan penyembuhan, seperti penggunaan etoposide untuk sarkoma Ewing atau karboplatin dosis tinggi untuk penyakit malignan germ-cell yang telah menjalani pra-terapi dan kanker – kanker pediatrik.21,22 Tentu saja pelabelan agen antikanker tidak menjangkau berbagai jenis neoplasma. Tumor – tumor yang langka atau yang lokasi utamanya tidak diketahui, diterapi dengan kemoterapi dalam kondisi off-label. Rute pemberian alternatif untuk obat-obatan yang telah disetujui telah dikaitkan dengan keuntungan klinis. Contohnya adlah injeksi peritoneal dari cisplatin untuk kanker ovarium dengan penyakit yang telah ¬dikurangi ukurannya/debulked secara optimal.23 Obat –obatan antikanker memiliki regimen yang telah ditetapkan, yang bisa mencakupi beberapa siklus dengan jumlah spesifik (seperti untuk bortezomib atau rituximab), durasi terapi yang tetap (misalnya trastuzumab untuk kanker payudara stadium awal), atau terapi hingga terjadi perkembangan (misalnya, cetuximab dan bevacizumab untuk kanker kolorektal metastatik atau rastuzumab untuk kanker payudara metastatik). Perubahan jadwal pemberian terapi yang disetujui biasanya sesuai untuk digunakan secara klinis. Contohnya pemberian paclitaxel setiap minggu (alih-alih diberikan setiap 3 minggu) menguntungkan untuk wanita dengan kanker payudara.24 Tetapi, docetaxel yang diberikan seminggu sekali tidak menunjukkan keuntungan dibandingkan dengan jadwal yang telah diterima, yaitu sekali setiap 3 minggu dalam hal toleransi dan efikasi, 25 dan hal tersebut mengakibatkan penurunan nilai median tingkat kelangsungan hidup pada pria dengan kanker prostat stadium lanjut. 26 Sebaliknya, trastuzumab—yang memiliki waktu paruh eliminasi yang sangat panjang, yaitu 28.5 hari 27—sering diberikan setiap 3 minggu dan bukannya seminggu sekali seperti jadwal yang disetujui pada wanita dengan kanker payudara metastatik. Jadwal setiap 3 minggu bisa memberikan keuntungan bagi pasien dan telah disetujui untuk kanker payudara stadium awal. Melanjutkan terapi dengan trastuzumab tanpa melihat perkembangan penyakit kanker payudara metastatik telah dilaporkan walaupun bukti klinis prospektif masih sedikit.28 Situasi ini bisa berubah dengan tersedianya lapatinib untuk individu yang penyakitnya berkembang pada saat diterapi dengan trastuzumab.29
Keamanan
Keamanan pasien merupakan perhatian utama saat dipertimbangkan pemberian resep off –label. Jika sedikit bukti klinis yang tersedia untuk suatu obat, hasil yang negatif bisa terjadi munculnya efek samping tanpa ada aktivitasi terapi. Pemberian resep off –label dari obat-obat baru berisiko karena tidak ada data yang cukup tentang toleransi karena mekanisme kerja yang belum diketahui atau belum dipahami sepenuhnya. Pengujian yang adekuat melalui pelabelan obat telah meningkatkan keamanan dan pemberian dosis pada obat-obatan pediatrik.30 Penggunaan obat onkologi secara off -label (yaitu agen-agen antikanker dan perawatan pendukung) telah dikaitkan dengan penyebaran informasi yang lambat di Amerika serikat tentang reaksi obat yang tak diinginkan.31 Salah satu efek samping penting yang dilaporkan pada jangka waktu antara 2000 dan 2002 muncul dengan penggunaan off -label dari thalidomide, yang tidak disetujui untuk kanker pada saat pelaporan dan tidak dideskripsikan dalam brosur kemasan karena hal tersebut bukanlah kebijakan dari US Food and Drug Administration (FDA).31
Masalah Pembiayaan
Apakah suatu obat digunakan sesuai atau tidak sesuai dengan label resmi, kebijakan cakupan jaminan sangat bervariasi di seluruh dunia. Di beberapa negara, seperti Inggris, membatasi atau menolak akses untuk obat-obatan yang telah disetujui dikarenakan perbandingan biaya-efektivitas. Resep off-label bisa saja dibayar kembali bergantung pada negara dan kebijakan insuransi kesehatan pasien. Agen-agen antikanker saat ini merupakan obat – obatan yang paling mahal dan penggunaannya secara off-label bisa merepresentasikan suatu kesulitan finansial untuk pasien, institusi, atau penyedia pelayanan kesehatan dalam hal pembatasan pengambilan dana kembali. Di negara-negara seperti Amerika Serikat, pembatasan ini bisa mengubah keputusan dokter dalam menulis resep. 3 Di Perancis, terapi off -label dalam kondisi umum dananya tidak dikembalikan kepada pasien oleh insuransi kesehatannya. Di rumah sakit, situasinya lebih rumit dan bergantung pada harga dari obat. Sistem rumah sakit Perancis—serupa dengan rumah sakit lainnya di dunia (misalnya Jerman, Swedia dan Australia)—kini didanai oleh dana berbasis kelompok yang terkait dengan tingkat diagnosis/diagnosis-related group (DRG) yang mencakupi, khususnya, biaya obat-obatan. Sekitar 125 obat-obatan yang mahal, khususnya 37 agen antikanker (trastuzumab, rituximab, gemcitabine, paclitaxel dan bentuk generiknya, clofarabine, nelarabine, temsirolimus, dan lain-lain), tidak dimasukkan ke dalam tingkat DRG dan dipublikasikan dalam suatu daftar khusus (“liste T2A”). Karena harga obat-obatan tersebut yang biasanya melebihi tingkat DRG, obat -obatan tersebut saat ini ditebus ke rmah sakit secara terpisah, berdasarkan tarif nasional. Peraturan yang cukup unik untuk pembayaran kembali ini biasanya diaplikasikan untuk agen antikanker intravena. Terpisah dari lenalidomide, obat-obatan oral yang mahal seperti inhibitor kinase, capecitabine, tegafur plus uracil, dan temozolomide tidak dipengaruhi oleh sistem remunerasi ini karena obat-obatan tersebut biasanya digunakan secara on-label pada pasien rawat jalan. Tetapi, di rumah sakit, penggunaan obat-obatan tersebut sulit dijangkau, karena biayanya dimasukkan ke dalam tingkat DRG. Untuk obat-obatan yang tidak masuk dalam daftar tersebut (seperti cisplatin, carboplatin, dan kemoterapi oral) resep off –label dimasukkan ke dalam cakupan jaminan karena biaya agen obat tersebut dimasukkan ke dalam tingkat DRG tanpa melihat jenis penggunaannya. Banyak halangan pengembalian dana mempengaruhi penggunaan obat-obatan mahal di dafar “liste T2A” dan disebutkan dalam suatu kontrak antara rumah sakit dan agensi regional (insuransi kesehatan lokal). Kontrak tersebut mencakupi syarat-syarat umum yang relatif dengan siklus perawatan (implementasi peresepan terkomputerisasi) dan poin-poin spesifik tentang penggunaan obat-obatan mahal dan resep off-label (Act of Aug 24, 2005).32 Penggunaan secara off -label dari obat-obatan antikanker yang mahal secara medis bisa diterima (yakni diganti/dibayar kembali) jika indikasi yang disebutkan dalam rekomendasi INCA (Institut National du Cancer), institut kanker nasional Perancis. French national cancer institute. Kondisi yang istimewa, dan dikarenakan panduan INCA belum because INCA belum diterbitkan, terapi off –label bisa saja dijamin oleh insuransi kesehatan berbasis pada hasil-hasil yang telah dipublikasikan dan pada panduan terapi lokal. Tetapi, resep-resep off-label bisa dianggap tidak sesuai jika laporan-laporan medis sangat sedikit atau data yang ada tidak cukup baik. Jika kondisi/syarat umum dan khusus dalam kontrak dijalankan selama setahun, tingkat penggantian dana akan ditetapkan pada 100% untuk tahun selanjutnya oleh agensi insuransi regional. Sebaliknya, penggantian dana global juga bisa diturunkan hingga maksimum 70% untuk 1 tajun jika syarat-syarat dalam kontrak dianggap tidak dijalankan dengan baik (misalnya penggunaan obat secara off-label yang tidak sesuai untuk beberapa agen antikanker yang mahal). Di Amerika Serikat, resep off-pabe; obat-obatan antikanker tidak dimasukkan ke dalam organisasi insuransi kesehatan swasta karena dianggap sebagai suatu penanganan eksperimental.33 Medicare, yang menangani dana untuk sebagian besar pasien dengan kanker di Amerika Serikat, dan Medicaid akan mengganti dana penggunaan obat off -label yang disebutkan dalam ringkasan referensi seperti Drug Information dari American Hospital Formulary Service dan Drug Points System dari Thomson Healthcare.33–35 Publikasi ilmiah tidak bisa digunakan di Amerika Serikat untuk menghitung penggunaan obat off-label, yang berkebalikan dengan situasi di Perancis. Pada tahun 2006, ASCO meminta Sekertaris dari US Department of Health and Human Services untuk mewajibkan Medicare untuk mempertimbangkan laporan-laporan medis yang telah diperiksa dan dipublikasikan.35 Di Jerman, resep off-label bisa ditangani oleh insuransi kesehatan dalam kondisi tertentu (seperti penyakit parah dengan kemungkinan sembuh).36 Di Italia, agensi obat nasional telah menetapkan tiga daftar (tumor padat, hematologi, dan pediatrik) dengan indikasi-indikasi off-label yang diterima dan bisa dibayar-kembali. Selain daftar-daftar khusus ini, kasus-kasus individual (yaitu kasus tanpa penyalahgunaan obat) juga ditangani pembayarannya di rumah sakit .16 Di Jepang, untuk penggunaan obat secara off –label, pembayarannya tidak diganti kembali.37
Sudut pandang industri
Memperluas jangkauan label resmi obat ( yakni, penyetujuan indikasi-indikasi off-label) bergantung pada perusahaan-perusahaan farmasi. Dari sudut pandang industri, dua kategori penggunaan off-label bisa dibedakan: penggunaan yang akan menghasilkan indikasi baru yang disetujui; dan penggunaan yang tidak menghasilkan indikasi baru. Kategori pertama berbasis pada hasil-hasil pengujian penting yang dipublikasikan sebelum penyetujuan indikasi baru, seperti trastuzumab pada kanker payudara stadium awal. Kategori kedua berkaitan dengan penggunaan dari produk lama berlisensi dan bentuk generiknya atau pemberian agen tersebut pada penyakit yang sangat istimewa atau kanker langka dengan sedikit keuntungan finansial. Perusahaan farmasi bisa saja tidak meningkatkan perkembangan klinis dari obat-obatan yang telah disetujui karena bebera indikasi off-label telah diterima dan pembiayaannya bisa diganti kembali. Penggunaan secara off-pabel memungkinkan pertumbuhan penjualan tanpa investasi dalam penelitian klinis yang mahal. Suatu ketertarikan perusahaan didasari oleh distribusi dari penelitian terpublkasi dari penggunaan obat secara off-label. Di beberapa negara, seperti Perancis, agensi regulasi obat yang meregulasi penjualan mencegah penyebaran informasi penggunaan obat secara off-label. Di Amerika Serikat, pengajuan terapi off-label kini menimbulkan banyak pertanyaan karena FDA telah mengajukan panduan-panduan baru yang memungkinkan pabrik-pabrik untuk mendistribusikan artikel-artikel jurnal terpublikasi untuk indikasi-indikasi yang tak disetujui.38 Walaupun telah diperiksa dan dipublikasikan, jurnal atau artikel yang terpublikasi bersifat selektif, bisa dimanipulasi dan tak memiliki perbandingan yang bermakna.
Untungnya, beberapa agensi regulasi obat telah mengadopsi posisi untuk menstimulasi penelitian klinis paling tidak dalam bidang onkologi klinis. EMEA mendorong penelitian-penelitian pada kasus pediatrik untuk produk-produk off - patent yang dimasukkan ke dalam daftar yang disiapkan dari perspektif kesehatan masyarakat (misalnya karboplatin, alkaloid-alkaloid vinca Catharanthus). Penelitian-penelitian ini bisa didanai oleh EU karena sponsor-sponsor farmasi hanya memiliki sedikit keuntungan finansial.39 Selain itu, untuk obat-obatan tidak resmi, EMEA kini membutuhkan data efikasi dan keamanan untuk populasi anak-anak agar mendapatkan persetujuan penggunaan pediatrik kecuali jika produk tersebut hanya ditargetkan untuk orang dewasa, memberikan sponsor dengan tambahan 6 bulan penjualan eksklusif.30 Hal ini mengakibatkan meningkatnya pemahaman farmakologi obat-obatan untuk anak-anak. thepharmacology of drugs in children. Di EU, ESMO telah menyarankan pencarian suatu mekanisme regulasi baru yang memungkinkan ekstensi label obat tanpa inisiasi dari pabrik-pabrik.13 Di Jepang, suatu aplikasi obat obar memungkinkan penerimaan penggunaan off -label tanpa pengujian klinis.40
More
Less
Experience
Years of experience: 9. Registered at ProZ.com: Jun 2017.